Terapie e cure oncologiche: come scegliere le migliori?

I tumori sono un gruppo eterogeneo di patologie causate da una combinazione di fattori non-modificabili (quali mutazioni genetiche, ormoni, funzionalità dell’apparato immunitario) e fattori modificabili, legati sia all’ambiente (esposizione ad agenti infettivi, prodotti chimici, radiazioni) sia allo stile di vita della persona (alimentazione, livello di attività fisica, fumo etc.).

Il processo di sviluppo del cancro è più o meno lento e progressivo. Nella maggioranza dei casi, viene contrastato con successo dai sistemi di difesa dell’organismo. Ma, in determinate circostanze, le cellule cancerose riescono a farsi beffe del sistema immunitario, a proliferare e a dare origine ad una massa tumorale.

Secondo dati AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori), nel 2022 sono stati diagnosticati in Italia 391.000 nuovi casi di tumore maligno, di cui 205.000 negli uomini e 186.000 nelle donne, oltre ai carcinomi della cute non melanomi (carcinoma basocellulare e spinocellulare) che per le loro peculiarità biologiche e cliniche vengono conteggiati separatamente. Escludendo i carcinomi della pelle, i tumori in assoluto più frequenti sono quelli al seno (14,3%), al colon retto (12,3%), al polmone (11,2%), alla prostata (10,4% solo nel sesso maschile) e alla vescica (7.5%).

Grazie alle ricerche in ambito scientifico e all’innovazione in ambito terapeutico, sempre più spesso il percorso della malattia può essere gestito con successo.
Per le diverse tipologie di tumore, la medicina ha individuato, nel corso degli anni, strumenti e percorsi sempre più efficaci e mirati alla gestione specifica dei diversi tumori. Tali percorsi vanno dalla prevenzione, alla diagnosi precoce, alla terapia, con lo scopo di migliorare la prognosi di ogni paziente in termini di durata e qualità della vita.
La sopravvivenza dopo la diagnosi di tumore è fortemente influenzata dalla prevenzione secondaria e dalla terapia. Una parte rilevante nell’incremento della sopravvivenza è imputabile agli sviluppi della terapia oncologica, particolarmente evidente in alcuni tipi di tumori, per i quali i progressi terapeutici (la recente introduzione di farmaci a bersaglio molecolare) hanno migliorato la prognosi. La diagnosi precoce, grazie soprattutto alle campagne di screening, offre una maggiore probabilità di essere efficacemente curati, con un beneficio in termini di riduzione di mortalità specifica. 

Gli scopi primari della terapia oncologica sono la cura della malattia o la palliazione dei sintomi, cioè il miglioramento della sintomatologia e l’ottimizzazione della qualità di vita per un periodo più lungo possibile.
La terapia in ambito oncologico tiene conto di una serie di fattori quali il tipo di neoplasia, lo stadio di malattia, lo stato di salute generale del paziente (età, comorbidità, compliance etc.), fattori genetici.
In termini generali gli approcci terapeutici possono riassumersi in:

• Trattamenti farmacologici: farmaci citotossici (chemioterapia tradizionale), farmaci a bersaglio molecolare (che hanno un’azione più mirata, selettiva per le sole cellule tumorali e sono più efficaci e sicuri) e terapie ormonali;
• Chirurgia;
• Radioterapia.

I diversi approcci sono spesso utilizzati in combinazione, al fine di aumentare l’efficacia terapeutica. Si parla di terapie oncologiche integrate, quando si applicano una serie di trattamenti differenti oltre a misure dietetiche e psicologiche per aumentare la probabilità di successo della cura e migliorare la qualità di vita e lo stato psicofisico del paziente.

Si definiscono, inoltre, trattamenti:

• Neo-adiuvanti: effettuati prima dell’intervento chirurgico e in preparazione allo stesso (ad esempio, la chemioterapia pre-chirurgica finalizzata a ridurre la massa tumorale e a permettere un intervento più conservativo, che viene eseguita in alcuni tipi di tumore al cervello);
• Adiuvanti: effettuati dopo l’intervento chirurgico per trattare l’eventuale malattia residua o nei casi in cui la chirurgia non riesca ad essere radicale;
• Palliativi: effettuati per alleviare la sintomatologia per il paziente e migliorare per quanto possibile la qualità di vita.

Terapia farmacologica

La terapia farmacologica dei tumori si basa sull’utilizzo delle metodiche tradizionali (chemioterapia) e dei farmaci innovativi. 
Nei seguenti paragrafi, un breve excursus sui principali approcci.

Chemioterapia

I farmaci usati per la chemioterapia impediscono alle cellule tumorali di moltiplicarsi: per questo vengono definiti citotossici.

Perché funzioni, devono essere somministrati per via endovenosa e, nella maggior parte dei casi, distribuiti in tutto l’organismo. L’azione dei farmaci citotossici sulle cellule sane è massima nei tessuti in attiva replicazione, presenti nell’apparato gastroenterico, nei bulbi piliferi, nel midollo osseo e negli organi riproduttivi. Ne deriva che i principali effetti collaterali di questi medicinali siano proprio a carico di questi tessuti: 

• Disturbi digestivi: inappetenza, nausea, vomito, diarrea, infiammazione e ulcere in bocca, alterazione del gusto;
• Depressione midollare, infezioni, anemia;
• Caduta di capelli, peli, ciglia e sopracciglia;
• Riduzione della fertilità.

La scelta del trattamento chemioterapico dipende da fattori quali: tipo di tumore, sede, diffusione, grado di alterazione delle cellule, stadio della malattia, condizioni generali del paziente.

La chemioterapia viene effettuata a cicli di trattamento usando un singolo farmaco o associando più medicinali con diverso meccanismo d’azione (poli-chemioterapia).
Le vie di somministrazione più comuni sono: 

• Per bocca: compresse o capsule;
• Endovena: in genere viene inserito un catetere venoso centrale o periferico che permette l’infusione continuativa);
• Per altre vie (intramuscolare, intraarteriosa, intratecale, intracavitaria) a seconda della sede e della tipologia di tumore.

Terapie a bersaglio molecolare o "target therapy"

Le terapie a bersaglio molecolare o target therapy sono dei trattamenti "mirati", il cui obiettivo è quello di agire in maniera selettiva sulle cellule tumorali. 
Si basano sull’uso di farmaci biologici, cioè sviluppati attraverso procedure di biotecnologia: per questa ragione, questi trattamenti vengono anche detti terapie biologiche. Vengono somministrati per via orale, endovenosa o sottocutanea.

La selettività si basa sul legame fra i farmaci e alcune componenti presenti esclusivamente sulle cellule neoplastiche interferendo con eventi che ne consentono la sopravvivenza:

• Impedendone la proliferazione;
• Inibendo la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), farmaci antiangiogenetici;
• Promuovendone l’apoptosi, cioè il suicidio programmato;
• Stimolando il sistema immunitario a identificarle e distruggerle (immunoterapia oncologica).

Rientrano in questa categoria gli anticorpi monoclonali, ossia molecole in grado di riconoscere un bersaglio presente sulle cellule tumorali. Tali molecole, ancora oggetto di numerosi studi, possono essere impiegate sia in campo diagnostico sia in campo terapeutico, indirizzando la cura specifica contro il tumore e risparmiando i tessuti sani.

Data la loro specificità, l’applicazione dei farmaci a bersaglio molecolare è ancora limitata ad alcuni tipi di tumore. Inoltre, poiché le caratteristiche delle cellule tumorali sono molto eterogenee, si prestano a terapie altamente personalizzate. Un vantaggio per il paziente, che può ricevere un trattamento "su misura" e con minori effetti collaterali.
 

Immunoterapia oncologica: cos’è

L’immunoterapia oncologica (anche definita terapia immunologica) è un trattamento che ha lo scopo di combattere il tumore stimolando le difese immunitarie.

In condizioni normali, il sistema immunitario è addestrato a reagire alla presenza di cellule estranee con una serie di meccanismi che hanno l’obiettivo di eliminarle. Ciò avviene con una certa frequenza anche con i tumori. Quando però, in determinate circostanze, le cellule tumorali riescono a sfuggire alla rappresaglia, allora possono proliferare e dare origine al cancro. L’immunoterapia potenzia questi sistemi di controllo e difesa per eliminare il tumore. 

L’evento che ha reso possibile lo sviluppo di questo tipo di trattamento è stata la scoperta dei cosiddetti checkpoint, le molecole che sono coinvolte nel meccanismo sfruttato dai tumori per eludere la sorveglianza. Da questo importante avanzamento scientifico sono nati i farmaci inibitori del checkpoint, che hanno valso la conquista del Premio Nobel a James Allison e Tasuku Honjo nel 2018. 

Rispetto ai farmaci tradizionalmente usati in oncologia, questi farmaci possono richiedere più tempo per agire e hanno effetti collaterali diversi (scatenano reazioni infiammatorie che provocano sintomi di tipo influenzale). Ma, complessivamente, sono correlati a molti importanti vantaggi, fra cui una maggior durata delle risposte nel tempo, dovuta al fatto che sono meno soggetti a resistenze.

Quanti cicli ne vengono effettuati? Quanto dura la terapia? Il numero di cicli di immunoterapia dipende dal tipo di tumore e dalle condizioni del paziente. Si tratta di trattamenti altamente personalizzati, di cui vengono progettati protocolli su misura per ogni paziente. 

 

Terapia ormonale

In alcuni tipi di tumore è possibile utilizzare la terapia ormonale (terapia endocrina). Gli ormoni sono molecole naturalmente prodotte nell'organismo sulla base di una specifica regolazione e rilasciate nel circolo sanguigno.
Tali trattamenti possono essere utilizzati solo per tumori sensibili all'azione degli ormoni. Il caso più comune è quello del tumore al seno le cui cellule esprimono i recettori ormonali. Altri casi sono quelli del carcinoma della prostata, dell’endometrio, dell’ovaio, del rene. 

La terapia ormonale agisce riducendo la capacità di proliferazione delle cellule tumorali.
Può essere impiegata come:

• Neoadiuvante, per ridurre le dimensioni del tumore prima dell'intervento chirurgico;
• Adiuvante, dopo l’intervento chirurgico e dopo l'eventuale chemio/radioterapia;
• Unico trattamento (in casi selezionati).

Come per le altre terapie occorre tenere conto di una serie di fattori, in primis la sensibilità del tumore al trattamento.
La terapia ormonale è in genere ben tollerata e può durare diversi anni. Gli effetti collaterali dipendono dalla tipologia di trattamento e dal tipo di ormone implicato.

Chirurgia

La scelta di ricorrere al trattamento chirurgico dipende dal tipo di tumore, dalla sua localizzazione, estensione e stadiazione, dal rapporto con gli organi vicini e dalle condizioni generali di salute del paziente. L’intervento chirurgico può avere diverse finalità:

• Curativa: quando la neoplasia è completamente asportabile o per la rimozione delle metastasi isolate (in casi specifici, per certe tipologie di tumore e solo in alcuni centri);
• Palliativa: consente il miglioramento della sintomatologia e viene eseguita specialmente nei casi in cui la massa tumorale comprima organi o vasi;
• Preventiva: quando mira a rimuovere lesioni precancerose.

Il tessuto asportato durante l’intervento viene analizzato in laboratorio per studiare caratteristiche quali la tipologia di tumore e il grado di modificazione delle cellule. Nei tumori che metastatizzano a livello linfatico, viene asportato anche il primo linfonodo della catena linfonodale che drena nella zona del tumore, chiamato linfonodo sentinella, anch’esso analizzato. 
Per certe neoplasie l’analisi istologica è "intraoperatoria", ossia avviene durante l’intervento, e consente di indirizzare le scelte del chirurgo ed evitare un intervento successivo. Il risultato delle indagini istologiche indirizza anche la scelta sull’effettuazione di ulteriori trattamenti dopo la chirurgia. 

All’intervento chirurgico può seguire un ulteriore trattamento (chemioterapico, radioterapico o mirato), in particolare quando: 

• Durante l’intervento sono state diffuse cellule tumorali, per aumentare le probabilità di guarigione;
• L’intervento non è stato radicale, ossia non è stata eliminata tutta la massa;
• Il linfonodo sentinella risulta positivo.

Radioterapia

La radioterapia oncologica consiste in un insieme di tecniche e metodiche che sfruttano le proprietà delle radiazioni ionizzanti indirizzate direttamente nella zona tumorale. Anche in questo caso, la scelta del trattamento dipende da una serie di fattori quali tipo di tumore, sede e dimensioni, condizioni generali del paziente etc.
Il trattamento è definito:

• Curativo: lo è per i tumori radio-sensibili quando il trattamento lo scopo è quello di eliminare completamente il tumore;
• Preoperatorio neoadiuvante: effettuato prima dell'intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore e rendere l’intervento più radicale e meno demolitivo;
• Postoperatorio adiuvante: effettuato dopo la chirurgia per rimuovere eventuali residui tumorali;
• Sintomatologico o palliativo, per alleviare i sintomi causati dal tumore.

A seconda della modalità di somministrazione, la radioterapia può essere esterna (detta anche a fasci esterni) oppure interna (brachiterapia o a liquido radioattivo).

Il trattamento radioterapico è strettamente personalizzato e prevede fasi di studio e simulazione che hanno lo scopo di individuare precisamente il bersaglio e stabilire la corretta collocazione delle sorgenti radioattive, al fine di massimizzare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più diffusi della radioterapia sono: stanchezza, reazioni della pelle (secchezza cutanea, dermatiti, ustioni), perdita di capelli e peli, alterazioni emotive.

Da questo punto di vista, la European Lung Conference di Ginevra del 2019 è giunta a interessanti conclusioni in merito agli effetti collaterali legati alla radioterapia per il trattamento del tumore al polmone. In passato, la radioterapia è sempre stata il trattamento di riferimento per i pazienti affetti da tumore al polmone. Nel tempo, tuttavia, si è scoperto che questa terapia induceva mutazioni EGFR nel 10-15% circa dei casi; nell’8% (almeno) dei casi, si sviluppavano metastasi al cervello. Ma queste reazioni avverse non erano state mai osservate in passato per via della sopravvivenza limitata dei pazienti con questa malattia.

Oggi, l’estensione della sopravvivenza dei pazienti e l’aumento dei tassi di guarigione impongono di concentrarsi anche sulla qualità di vita e, di conseguenza, di scegliere i trattamenti più sicuri.

Tipologie di radioterapia

La radioterapia può essere eseguita con diverse metodiche. 
Di seguito tratteremo, con brevi cenni, le principali.

Radioterapia esterna

La radioterapia esterna (di tipo conformazionale, a intensità modulata dal fascio, stereotassica…) sfrutta radiazioni ionizzanti prodotte da un apparecchio posizionato esternamente al corpo del paziente, e fatte convergere il più possibile sul tessuto tumorale, cercando di risparmiare il tessuto sano circostante.

Prima del trattamento, il paziente viene sottoposto a una serie di indagini per studiare come indirizzare il fascio radiante nel modo più adeguato. Segue una fase di simulazione che permette di perfezionare la tecnica, anche grazie all’ausilio di tatuaggi per individuare l’area da trattare o maschere e sostegni costruiti con materiali appositi. Negli ultimi anni la rapida evoluzione tecnologica ha consentito di disporre di sistemi di pianificazione 3D sempre più sofisticati, ampliando le indicazioni terapeutiche e l’efficacia dei trattamenti: è oggi infatti possibile somministrare dosi più elevate senza aumentare la tossicità per i tessuti sani circostanti.

Radioterapia interna

La radioterapia interna sfrutta l’azione di sostanze radioattive introdotte all’interno dell’organismo tramite sorgenti radioattive sigillate (impianti radioattivi) posizionate vicino al tumore (brachiterapia), oppure attraverso la somministrazione di un liquido radioattivo da bere o da iniettare in vena, che viene captato in maniera specifica dalle cellule tumorali.

Nella brachiterapia, gli impianti radioattivi vengono collocati, tramite piccolo intervento chirurgico o tramite sonde, direttamente all'interno del tumore o molto vicino a esso (brachiterapia interstiziale o brachiterapia endocavitaria) e vengono lasciati all'interno del corpo per un certo periodo di tempo, per poi essere rimossi. Il vantaggio è quello di ridurre la distanza tra la fonte di radiazione e il tessuto tumorale, risparmiando il più possibile i tessuti sani circostanti.

IORT

Esiste inoltre un particolare tipo di trattamento radioterapico effettuato durante l’intervento chirurgico, chiamato IORT (Intra-Operative Radiotherapy), eseguibile solo in pochi centri specializzati, il cui obiettivo è colpire direttamente il tessuto tumorale.


RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

• Rugarli, Medicina Interna Sistematica
• AIOM - Farmaci biotecnologici e biosimilari.
• AIOM-AIRTUM - I numeri del cancro in Italia 2023
• AIOM - Valutazione e trattamento dei sintomi nel malato oncologico. Per una precoce integrazione delle cure oncologiche e palliative Simultaneus Care.