Le metastasi: fegato, ossa, polmone e cervello

Indice

• Perché è fondamentale l'oncologia di precisione
• Le cellule staminali tumorali
• La coesione dei tessuti
• La comunicazione alterata alla base del tumore
• P53: un prezioso sistema di difesa
• Da amica a nemica: il voltafaccia della P53
• Tagliare le risorse: una possibile soluzione
• Un tumore particolarmente aggressivo: il carcinoma ovarico
• La firma molecolare del carcinoma mammario

Domande e risposte

Introduzione

La metastasi è la migrazione di cellule tumorali dal sito originario a tessuti più o meno distanti da esso, dove possono riprodursi e generare un nuovo tumore. Lo spostamento si verifica attraverso la circolazione sanguigna e linfatica.Non a caso, fra gli organi più soggetti alla formazione di metastasi ci sono quelli più riccamente vascolarizzati, come fegato e polmone. L’attecchimento nell’organo bersaglio ha successo nella misura in cui si realizzano una serie di condizioni. Fra queste la capacità di sintetizzare sostanze, come le metallo-proteasi, che degradano la matrice extracellulare locale e permettono alle cellule di penetrare nel tessuto.Gli ostacoli incontrati da queste cellule impazzite per giungere a destinazione e mettere in atto il loro piano diabolico sono dunque numerosi. Devono riuscire a staccarsi dal tessuto di appartenenza, superare le barriere anatomiche dei singoli tessuti ed eludere la sorveglianza del sistema immunitario. Questo spiega perché solo l’1% delle cellule che si staccano dal tumore primitivo riesce a dare luogo a una metastasi.
La metastasi è il segno distintivo del cancro, ciò che fa la differenza anche in termini di sopravvivenza del paziente. La capacità di migrare è per definizione limitata ai tumori maligni, più aggressivi e generalmente associati a prognosi più infauste. 
Pur avendo oggi a disposizione esami di imaging ad alta risoluzione come la TC e la PET, che è in grado di rilevare anche metastasi molto piccole, la mortalità da tumore dipende ancora strettamente dall’espansione della massa lontano dal sito primitivo.

Perché è fondamentale l’oncologia di precisione

Il fenomeno della formazione delle metastasi è molto complesso e, nonostante la mole di studi a riguardo, per molti aspetti ancora ignoto. Numerose osservazioni indicano che il processo di migrazione cellulare che dà luogo alla metastasi è difficilmente standardizzabile. Esiste una variabilità estrema sia fra i pazienti che fra i tumori. Questa eterogeneità nel comportamento della malattia richiede un approccio personalizzato, che incontra nella Medicina di Precisione la filosofia di cura appropriata.

Ma, per poter sviluppare trattamenti personalizzati in oncologia, è necessario conoscere meglio ciò che si verifica nell’organismo quando è in atto la colonizzazione da parte delle cellule tumorali migranti.
Sappiamo che la comunicazione fra ogni cellula e il microambiente che la circonda è fittissima. Una rete di messaggi sia biochimici che fisici contribuisce a determinare il suo accrescimento o la sua involuzione o, addirittura, il suo suicidio. Gli scienziati stanno focalizzando l’attenzione proprio su questa messaggistica, ritenuta centrale nella comprensione dei meccanismi con cui si generano le metastasi.
Gli ingenti investimenti mondiali degli ultimi anni che hanno finanziato (e continuano a farlo) la ricerca su questi aspetti dell’oncologia molecolare sono legittimati dal fatto che le metastasi sono responsabili del 90% delle morti per cancro. 
Ad aggravare una situazione già di per sé poco rosea, l’assenza (ad oggi) di strumenti di prevenzione del fenomeno e la differente risposta delle cellule migrate ai farmaci utilizzati per il trattamento del tumore primitivo. 

Le cellule staminali tumorali

Le cellule staminali sono cellule non specializzate, capaci di trasformarsi nei circa 200 diversi tipi cellulari che formano l’organismo.
Per usare le efficaci parole di Ann Zeuner ed Elisabetta Palio, ricercatrici dell’Istituto Superiore di Sanità, si tratta di cellule il cui destino non è stato ancora deciso. Di cellule bambine che non hanno ancora deciso cosa fare da grandi. 
Grazie alle cellule staminali, i nostri tessuti possono crescere e svilupparsi, prendendo forma e dimensioni a partire dall’embrione. A loro anche il merito della rigenerazione dei tessuti danneggiati da traumi o malattie.

Esistono, tuttavia, anche cellule staminali nemiche: accade nel caso del tumore. All’interno di alcune neoplasie sopravvivono nuclei di cellule staminali tumorali, che rappresentano:

• Un serbatoio che alimenta continuamente il tumore, anche ripristinando le cellule eliminate dalle terapie;
• Un presidio che difende il tumore dall’azione aggressiva dei farmaci: le cellule staminali tumorali sono responsabili della resistenza a molti dei medicinali usati in oncologia;
• Uno strumento in prima linea per la genesi delle metastasi: la complessità, da questo punto di vista, è legata al fatto che le staminali tumorali che danno luogo a metastasi sono fondamentalmente diverse rispetto a quelle presenti nel tumore primitivo. Sarà dunque necessario elaborare nuovi paradigmi di studio. 

Prova ne è che queste cellule sono presenti specialmente nei tumori più aggressivi. Uno di questi è il glioblastoma, che colpisce le cellule di sostegno dei neuroni (la glia). Questa patologia può resistere a tutti i trattamenti e dare origine a recidive, tanto che è uno dei tumori maggiormente associati a prognosi infausta.
La scienza ha dimostrato che i tumori più aggressivi sono in grado di riprogrammare le proprie cellule già differenziate per ritornare staminali.
Per le ragioni di cui sopra, le cellule staminali tumorali sono il bersaglio delle nuove terapie antitumorali. I ricercatori dovranno trovare molecole ancora più selettive di quelle oggi a disposizione, per riuscire a colpire le staminali senza danneggiare i tessuti sani.

La coesione dei tessuti

Perché una cellula possa staccarsi dal tessuto di appartenenza e dare inizio alla migrazione, è necessario che siano alterati i fattori di coesione con il resto del tessuto. Inoltre, è indispensabile che la cellula abbia acquisito le proprietà dinamiche che la rendono adatta allo spostamento. 
Dunque, la chiave per trovare una soluzione al problema delle metastasi potrebbe celarsi proprio dietro questi meccanismi.

Ne hanno discusso alcuni fra i maggiori esperti mondiali, riuniti alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale del Tumori il 23 e 24 gennaio scorso in occasione dell’evento 10th Milan Congress on anticancer innovative therapy.
Uno degli aspetti più dibattuti nell’ambito del congresso, è stato quello della comunicazione intercellulare. La massa tumorale è formata da cellule che interagiscono in maniera articolata con l’ambiente circostante e ne subiscono forze fisiche e meccaniche. 
Un aspetto interessante è la comprensione della modalità con la quale queste forze promuovono lo sviluppo del tumore, ossia l’argomento di studio della meccanobiologia.
La matrice extracellulare è il microambiente che circonda la cellula, una sorta di colla che mantiene la coesione con le sue vicine e all’interno della quale si propagano segnali che ne influenzano il destino. L’insieme delle forze che agiscono sulla matrice rappresenta la tensione.
La presenza di tensioni e il grado di rigidità della matrice extracellulare possono decidere anche del destino del tumore, del suo sviluppo, della sua capacità di generare metastasi o resistenza ai farmaci. 

La comunicazione alterata alla base del tumore

Nel codice genetico sono presenti geni che stimolano la proliferazione cellulare e geni che la inibiscono: il corretto equilibrio dinamico fra i due sistemi implicati mantiene l’organismo nell’ambito della fisiologia. Quando, invece, prevalgono i primi, si profila il rischio che la proliferazione cellulare diventi incontrollata, a causa di altri fattori concomitanti: per questa ragione vengono definiti oncogeni. Gli inibitori sono definiti oncosoppressori, perché si oppongono alla formazione di tumori.

Fra gli oncogeni più studiati si annoverano quelli che codificano per le proteine YAP e TAZ, la cui attività dipende dalle tensioni che agiscono sulla matrice extracellulare: minore è la tensione, più intensa è la loro azione.
In pratica, quando il tessuto perde degli elementi (a causa di malattie, traumi o della normale senescenza delle cellule), lo spazio vuoto che si è generato stimola l’attivazione di fattori che spingono alla proliferazione cellulare. Questo processo si interrompe quando il vuoto viene riempito, evento che determina l’emissione di segnali che informano le cellule che le cellule perdute sono state sostituite e il tessuto rigenerato.
Questa dinamica fisiologica viene sovvertita nel tumore, che nasce proprio a causa dell’emissione di segnali opposti. Questo spiega perché la massa tumorale può crescere senza freni, anche quando non ci sono più margini fisici per la sua espansione, comprimendo i tessuti sani circostanti.
 

p53: un prezioso sistema di difesa

Nei tumori, YAP e TAZ, i due degli interruttori generali del cancro, possono riprogrammare le cellule tumorali per dare origine a cellule staminali, con le conseguenze nefaste (metastasi comprese) analizzate sopra.
Fra gli oncosoppressori più popolari, è possibile trovare una proteina nota ormai da 40 anni, la p53, il cosiddetto guardiano del genoma.
In condizioni normali, la p53 è un baluardo a difesa del DNA. Quando si profila all’orizzonte una minaccia che potrebbe contribuire alla formazione di una neoplasia, la p53 mette in atto tutte le procedure di sicurezza a tutela della cellula:

• Blocco del ciclo cellulare: la proteina p53 blocca transitoriamente il ciclo cellulare per scongiurare il rischio della proliferazione incontrollata tipica del tumore;
• Apoptosi: spinge la cellula ormai danneggiata irreversibilmente al suicidio (un piccolo sacrificio che salva il tessuto nella sua globalità);
• Regolazione metabolica: la p53 modula un gran numero di processi metabolici che, alterati, possono alterare la comunicazione fra cellule e favorire la formazione di metastasi, la genesi della resistenza ai farmaci. Li tiene a bada perché non portino allo sviluppo del tumore. 

Da amica a nemica: il voltafaccia della p53

Quando la p53 è vittima di mutazioni, può diventare una nemica particolarmente insidiosa. Le mutazioni della proteina p53 sono fra i fattori più da vicino correlati all’insorgenza di metastasi.
Fra le scoperte più importanti del laboratorio del professor Giannino De Sal, Direttore dell’Unità di Oncologia Molecolare dell’Università di Trieste, anche quella che spiega come la p53 mutata attiva il sistema YAP/TAZ.
Ciò che hanno messo in luce i ricercatori della sua équipe è che la sola mutazione della p53 non è sufficiente per trasformarla in un fattore metastatico. Devono coesistere altri meccanismi metabolici che, attivati, stabilizzano la p53 mutata e scatenano le drammatiche conseguenze.
Fra questi fattori di attivazione, tutti i fenomeni di stress che agiscono sulla cellula (esposizione a ossidanti, a radiazioni ultraviolette, stato di infiammazione…) e che portano a:

• Alterazione dei normali segnali di crescita e di sopravvivenza;
• Deterioramento dei telomeri: i telomeri sono regioni del genoma non cofidicanti che danno stabilità al DNA, evitando che i cromosomi prendano forme particolari e si prestino alla genesi di mutazioni. 

In più del 50% dei tumori la p53 è mutata e stabilizzata e la sua presenza promuove la crescita tumorale. Questa scoperta è fondamentale perché può permettere agli scienziati di capire quali sono gli aspetti di maggiore vulnerabilità del tumore e come colpirlo per vincerlo.

Tagliare le risorse: una possibile soluzione

Fra le scoperte più determinanti sull’azione della p53 mutata nella genesi delle metastasi, anche quella che ha chiarito il ruolo di un importante via metabolica nella sua attivazione e stabilizzazione. Si tratta del ciclo del mevalonato, una via metabolica che conduce alla sintesi del colesterolo.

La ricerca ha dimostrato che la somministrazione di farmaci che interrompono questo ciclo (come le statine, fra i più famosi medicinali ipocolesterolemizzanti) riduce le capacità metastatiche del tumore.
Questo potrebbe significare che, tagliando gli approvvigionamenti energetici al tessuto tumorale, questo perde parte delle sue risorse migratorie. La migrazione cellulare e la creazione di nuove colonie tumorali in tessuti distanti rispetto a quello primitivo comportano un elevato dispendio energetico.

Un tumore particolarmente aggressivo: il carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è la quinta causa di morte per tumore nei Paesi sviluppati. In Italia colpisce ogni anno 5.200 donne e nel 75% dei casi viene diagnosticato in fase avanzata, tanto che la diagnosi precoce si realizza nel 20% dei casi.
Questa patologia tende a svilupparsi senza destare particolari segnali di allarme. Quando provoca sintomi, si tratta di manifestazioni generiche, sfumate e difficilmente correlabili con una diagnosi importante. Inappetenza, gonfiore addominale, alterazioni delle abitudini intestinali e lievi perdite ematiche vaginali possono essere facilmente scambiati come indizi di relativa importanza. Nel frattempo, il tumore può crescere e dare luogo a metastasi, principalmente nella cavità addominale.

Tutti questi fattori contribuiscono a rendere il carcinoma ovarico una neoplasia fra le più insidiose, la cui sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi rimane al di sotto del 40%.
Il sottotipo più comune di questa patologia è il carcinoma ovarico sieroso, che rappresenta l’80% dei tumori dell’ovaio in fase avanzata ed è caratterizzato da un elevato tasso di recidiva e tende a generare metastasi. La forte correlazione con una prognosi infausta deriva anche dalla mancanza di bersagli molecolari su cui progettare lo sviluppo di nuovi farmaci e biomarcatori con i quali monitorare l’andamento della malattia. 

Recenti ricerche effettuate presso l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) mostrano come le mutazioni della p53 rendono questo tumore più aggressivo. La spiegazione sembra risiedere proprio nell’alterazione dei sistemi di comunicazione cellulari. La p53 mutata si lega a YAP, che, attivato rende il tumore insensibile alla terapia tradizionale impiegata, il cisplatino. 
Questi studi sono essenziali per identificare gli aspetti di vulnerabilità del tumore. L’obiettivo, ora, è comprendere quali strumenti utilizzare (e come usarli) per interrompere il collegamento fra p53, YAP e gli altri fattori oncogenici.  Dove effettuare una Visita ginecologica?

La firma molecolare del carcinoma mammario

La proteina p53, insieme ad altri oncosoppressori, regola l’attività di quasi 200 geni: l’espressione di questi costituisce la firma molecolare del tumore. Si tratta di una serie di dati predittiva dell’evoluzione della malattia sulla quale si basano le più recenti tecniche diagnostiche e terapeutiche in oncologia. Il profilo genetico del tumore è il parametro guida per determinare il percorso di cura e permette di effettuare proiezioni sul comportamento del tumore in presenza di specifici farmaci. Questo studio consente di capire subito se un certo farmaco sarà efficace in un determinato paziente, risparmiando tempo prezioso e salvaguardando il malato dagli effetti collaterali connessi alla sua somministrazione.

Se l’espressione della firma molecolare è elevata, il tumore sarà verosimilmente più aggressivo e la prognosi più sfavorevole (tumore Luminal B). Questo perché la regolazione dei geni di cui sopra al di fuori dei parametri fisiologici implica, a mone, l’attivazione di fattori oncogenici. In questi casi, il tumore ha acquisito la capacità di riprogrammare le proprie cellule in modo che diventino staminali tumorali. 
Al contrario, se l’espressione della firma molecolare è limitata, il tumore avrà verosimilmente una crescita ridotta. In questi casi, la malattia potrebbe addirittura non richiedere la somministrazione della chemioterapia. Questo tipo di tumore (tumore Luminal A) è caratteristico soprattutto delle giovani donne, rappresenta il 40% di tutte le neoplasie della mammella ed è caratterizzato da un basso indice di proliferazione. La descrizione della firma molecolare è molto importante perché può evitare la chemioterapia alle pazienti che non ne hanno bisogno.
Lo studio attraverso il quale è stata identificata la firma molecolare, realizzato all’IEO di Milano, ha ripercussioni a cascata anche su altri tipi di tumore. Come già sottolineato sopra, infatti, la permanenza di cellule staminali tumorali nella massa neoplastica è il target delle nuove terapie oncologiche.
La ricerca mette in luce come sia proprio p53, colei che è fisiologicamente deputata alla difesa del genoma, a consentire la riprogrammazione delle cellule a staminali, quando mutata e attivata. Queste sono responsabili della recidiva della malattia dopo periodi di quiescenza e della formazione di metastasi. 
  Centri specializzati per Tumore maligno alla mammella

Domande e risposte

Il tumore metastatico è curabile?

Il tumore metastatico è per definizione in uno stadio già avanzato e, inoltre, le metastasi reagiscono quasi sempre in maniera diversa ai farmaci in uso per il trattamento della malattia. La metastasi è una delle espressioni del grado di malignità di un tumore e dunque, per tutte queste ragioni, il cancro metastatico è più difficilmente curabile rispetto a quello localizzato.

Il cancro metastatico può essere curato con la chemioterapia?

Sì, uno degli strumenti con cui il tumore metastatico può essere trattato è la chemioterapia, accanto ai nuovi farmaci e alla radioterapia, oltre alla chirurgia.

Cosa succede quando il tumore si diffonde?

Per poter dare origine ad una metastasi, le cellule tumorali devono riuscire a svincolarsi dal tessuto di origine, a migrare attraverso la circolazione sanguigna e linfatica e a penetrare nelle barriere del tessuto di approdo. Tutto questo deve avvenire eludendo la sorveglianza del sistema immunitario. Questo spiega perché, fortunatamente, solo l’1% delle cellule che si distaccano dal tumore primitivo riesce a formare una metastasi.

Quali sono gli organi nei quali il tumore al seno dà più facilmente metastasi?

Gli organi più soggetti a metastasi sono quelli più riccamente irrorati dalla circolazione sanguigna e quelli più anatomicamente attigui all’organo di partenza. Per il tumore al seno gli organi bersaglio principali sono il fegato e le ossa.

Il tumore all'ovaio metastatico è curabile?

Il tumore ovarico ha una sopravvivenza a distanza di 5 anni dalla diagnosi molto bassa (al di sotto del 40%), a causa del fatto che viene diagnosticato quasi sempre con molto ritardo. Si tratta di un tumore curabile anche in forma metastatica, anche se la possibilità di arrivare a guarigione è molto bassa, ma in aumento grazie all’introduzione in terapia dei nuovi farmaci.