I linfomi dell’adulto: intervista all'Istituto di Candiolo

I linfomi dell’adulto: intervista all'Istituto di Candiolo

I linfomi dell’adulto

Intervista a Umberto Vitolo, responsabile per gli studi clinici sperimentali ematologici della Fondazione del Piemonte per l'Oncologia IRCCS di Candiolo

I linfomi sono tumori maligni del sistema linfatico che derivano dalle cellule del sistema immunitario. Si suddividono in due grandi categorie:
  1. Linfomi di Hodgkin, il cui elemento distintivo è la cellula di Reed-Sternberg, una cellula gigante caratterizzata da due nuclei distinti;
  2. Linfomi non Hodgkin.
Attraverso il sistema linfatico o il sangue i linfomi possono diffondersi in vari distretti linfonodali e organi: a essere colpiti sono soprattutto i linfonodi del collo, ascellari, mediastinici, inguinali e addominali. Anche alcuni organi possono essere interessati dalla malattia, soprattutto il midollo osseo, la milza, il fegato, i polmoni e le ossa. Grazie ai progressi della ricerca scientifica, la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti colpiti da linfoma sono sensibilmente migliorate negli ultimi anni: la quota di quelli che a distanza di 5-10 anni dalla diagnosi possono essere considerati guariti è rilevante.
Ne parliamo con Umberto Vitolo, responsabile per gli studi clinici sperimentali ematologici della Fondazione del Piemonte per l'Oncologia IRCCS di Candiolo.

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Immagine che rappresenta Umberto Vitolo, responsabile per gli studi clinici sperimentali ematologici della Fondazione del Piemonte per l'Oncologia IRCCS di Candiolo

Quali sono le cause dei linfomi?

Le cause dell'insorgenza dei linfomi sono ancora sconosciute. L’ipotesi più probabile è che alla base vi sia una stimolazione costante ed eccessiva del sistema immunitario come quella indotta da virus o agenti esterni. È infatti noto che in alcuni linfomi si trovino integrati nel DNA tumorale alcuni frammenti di DNA virale (del virus di Epstein-Barr ad esempio o altri). Altri fattori di rischio possono essere uno stato di immunodepressione o alterazioni autoimmuni: i linfomi sono più frequenti, ad esempio, in pazienti HIV positivi, in portatori di trapianto d’organo o in presenza di altre condizioni di immunosoppressione. Lo stesso avviene in pazienti con malattie autoimmuni quali la celiachia o la sindrome di Sjogren.


Quali sono i sintomi?

Il sintomo classico della malattia (e talvolta l'unico) è l’ingrossamento di un linfonodo. A questo si possono affiancare: 
  • Febbre superiore a 38 gradi resistente alla terapia antibiotica;
  • Sudorazione notturna eccessiva;
  • Perdita di peso;
  • Prurito persistente (raramente).
Altre volte i sintomi dipendono dalla sede in cui si sviluppa maggiormente il linfoma: masse voluminose a livello addominale possono provocare dolore, senso di ingombro, ittero o disturbi intestinali o urinari per compressione. Un interessamento dei linfonodi toracici-mediastinici può determinare tosse o mancanza di fiato sotto sforzo o a riposo (dispnea). In alcuni casi possono manifestarsi anche stanchezza persistente dovuta all'anemia, tendenza alle emorragie associate alla carenza di piastrine o maggiore vulnerabilità alle infezioni a causa del malfunzionamento del sistema immunitario.


Quando rivolgersi al medico?

In presenza di un ingrossamento significativo (sopra i 2 cm) di un linfonodo, anche in assenza di altri sintomi, è importante rivolgersi al proprio medico, che valuterà l'opportunità di una visita dallo specialista ematologo per ulteriori accertamenti.


Come si classificano i linfomi?

I linfomi si dividono in due grandi categorie:
  1. Linfoma di Hodgkin (dal nome del medico che per primo lo diagnosticò): colpisce soprattutto persone giovani, tra i 15 i 35 anni di età. Presenta poi un secondo picco di incidenza dopo i 60 anni (ma questa eventualità è meno frequente). Si tratta di una malattia rara: l'incidenza è di 3-5 casi ogni 100.000 persone ogni anno;
  2. Linfomi non-Hodgkin: sono un gruppo molto eterogeneo di malattie che insorgono tra i 30 e gli 80 anni (anche se i casi si concentrano soprattutto tra i 50 e i 65 anni). Sono molto più frequenti rispetto ai linfomi di Hodgkin e rappresentano il 3% di tutte le neoplasie (si tratta del 7° tumore per frequenza in Italia). Di questa patologia esistono 60 sottotipi diversi.
I Linfomi non-Hodgkin si distinguono in diverse varianti in base al tipo di linfocita da cui originano: la gran parte (80-85% dei casi) deriva dai linfociti B (globuli bianchi che nascono nel midollo osseo), la parte restante (15-20% dei casi) deriva dai linfociti T (globuli bianchi che nascono nel timo). Entrambe le tipologie si sviluppano in tutte le stazioni linfonodali e nel tessuto linfatico presente in vari distretti dell'organismo: nelle vie aeree, nel tratto gastrointestinale e in altri organi. Ne consegue che i linfomi sono quasi sempre malattie generalizzate (diffuse cioè in vari distretti del corpo).

A caratterizzare diversi sottotipi dei Linfomi non-Hodgkin è la velocità di crescita. Esistono forme indolenti e forme aggressive. Tra quelle indolenti il più diffuso è il linfoma follicolare (20-25% dei casi), mentre tra quelle aggressive il più comune è il linfoma diffuso a grandi cellule B (30-40% dei casi).


Come si arriva alla diagnosi?

A una diagnosi certa di linfoma si arriva tramite biopsia, che consiste nel prelievo dell'intero linfonodo o di un'adeguata quantità di tessuto sospetto e del successivo esame al microscopio. Metodiche adeguate sono l’asportazione chirurgica o la biopsia con ago tranciante, mentre l’ago-biopsia, non essendo sempre il materiale prelevato adeguato per la diagnosi, non è indicata. La diagnosi di linfoma è, infatti, complessa. Per arrivare a una diagnosi certa e identificare esattamente il tipo e sottotipo di linfoma e alcune caratteristiche citogenetiche e molecolari (che differenziano i vari tipi di linfoma) serve un team di patologi, citogenetisti e altro personale specializzato. Si tratta di un aspetto fondamentale visto che esistono terapie specifiche indicate per i vari tipi di linfoma. Ne consegue che la diagnosi dev'essere fatta in centri altamente specializzati. Tra questi c'è l’istituto di Candiolo che può contare su tutte le tecniche diagnostiche più avanzate e su personale specializzato


A quali ulteriori indagini occorre sottoporsi?

Una volta giunti alla diagnosi è necessario eseguire ulteriori accertamenti per:
  • Determinare l’estensione della malattia;
  • Ricercare alcune alterazioni che possono influenzare la prognosi;
  • Valutare la funzionalità dei vari organi per una corretta pianificazione della terapia.
Al riguardo, è necessario disporre di un'équipe multidisciplinare costituita da un ematologo (che funge da direttore d’orchestra), un radiologo, un medico nucleare, un cardiologo e un laboratorista.

Per conoscere l'estensione della malattia si utilizzano la TAC, la PET/CT total body, qualche volta la biopsia osteomidollare e raramente l’esame del liquor. In alcune circostanze possono essere utili, inoltre, la gastro o colonscopia e la risonanza encefalica. 
Per ricercare eventuali alterazioni, invece, è necessario eseguire vari test di laboratorio (sia standard che molecolari). 
Quanto alla necessità di conoscere la salute degli organi, è importante valutare soprattutto le funzionalità epatica, renale e cardiologica (con il supporto di un cardiologo). In presenza di pazienti anziani va fatta anche un'attenta valutazione geriatrica con appositi strumenti (scale geriatriche, indici di comorbidità ecc...), è importante non limitarsi alla sola impressione clinica (per capire quanto un paziente sia in grado di tollerare una terapia).


Come si curano i linfomi?

La terapia dei linfomi è estremamente varia: per la cura di questi tumori si può ricorrere alla chemioterapia, all’immunoterapia, alla radioterapia e in alcuni casi al trapianto di cellule staminali. La pianificazione del trattamento dipende da diversi fattori: dal tipo e dalla localizzazione del linfoma, dalla sua estensione, dall'eventuale manifestazione di sintomi, dai fattori di rischio, dall'età e dalle condizioni generali di salute del paziente, compresa la presenza di comorbidità.

Nel linfoma di Hodgkin e nei linfomi non Hodgkin aggressivi la terapia è sempre necessaria e deve essere iniziata rapidamente. Nei linfomi non Hodgkin indolenti, invece, se non sono presenti sintomi o masse voluminose può essere sufficiente in alcuni casi sottoporsi a controlli periodici senza effettuare alcun trattamento (che potrebbe però rendersi necessario successivamente).

In alcuni casi selezionati, in presenza di linfomi particolarmente aggressivi contro cui le terapie standard non sono risultate efficaci, esiste anche la possibilità di ricevere terapie sperimentali all’interno di studi clinici condotti dai ricercatori dell’Istituto di Candiolo. 


Che ruolo ha la chemioterapia nella cura di questi tumori?

La chemioterapia rappresenta ancora il cardine della cura per molte forme di linfoma (come il linfoma di Hodgkin e i linfomi aggressivi). Gli schemi variano a seconda che il trattamento sia usato in prima linea o in presenza di una recidiva oppure in base al tipo di linfoma. Le sedute sono quasi sempre in day hospital e più raramente in regime di ricovero. Va detto però che la chemioterapia da sola non basta. Un importante passo avanti nella cura dei linfomi è stato fatto grazie all’aggiunta dell’immunoterapia


Che impatto ha avuto l'introduzione dell'immunoterapia nel trattamento dei linfomi?

Il primo anticorpo monoclonale, Rituximab, è stato introdotto nel 2000 e ha rivoluzionato la terapia dei linfomi a cellule B aumentando significativamente le probabilità di sopravvivenza. Questi anticorpi stimolano il sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali legandosi a particolari recettori, analogamente a quanto avviene in presenza di virus o batteri.

Così i farmaci Rituximab e Obinutuzumab riconoscono l’antigene CD20, una proteina presente nei linfomi a cellule B mentre il farmaco Brentuximab-Vedotin si lega all’antigene CD30, presente sulle cellule del Linfoma di Hodgkin e di alcuni linfomi a cellule T. Di più recente introduzione è l’anticorpo Polatuzumab-Vedotin diretto contro l’antigene CD79b nel trattamento dei linfomi diffusi a grandi cellule B.


Com'è cambiata la cura dei linfomi negli ultimi anni?

La terapia dei linfomi, negli ultimi anni, si è basata sempre più sull’immunoterapia mentre si è assistito al progressivo abbandono della chemioterapia (caratterizzata da effetti collaterali più marcati e molto aspecifica, poco in grado cioè di distinguere le cellule linfomatose da quelle sane). In alcuni casi (come nel linfoma follicolare, in alcuni casi di linfoma mantellare o di linfomi a grandi cellule in recidiva) la terapia è esclusivamente immunologica. 

Oggi abbiamo a disposizione anticorpi monoclonali molto sofisticati: anticorpi coniugati con un farmaco o tossina in grado di trasportare la sostanza citotossica direttamente sul bersaglio e di eliminare la cellula linfomatosa risparmiando i tessuti sani. 


Quali nuove cure sperimentali stanno dando risultati promettenti? 

Anticorpi in fase di sperimentazione avanzata che stanno dando ottimi risultati nella cura dei linfomi a grandi cellule B e dei linfomi follicolari in ricaduta o resistenti sono gli anticorpi bispecifici (a doppia azione), che agiscono legandosi da un lato all'antigene CD20 sulla cellula linfomatosa e dall'altro al linfocita T, attivandolo. L'obiettivo del trattamento è risvegliare le difese immunitarie del paziente contro il tumore. 

Questi anticorpi vengono utilizzati sia come agente singolo sia  in combinazione con la chemioterapia o con altri agenti immunomodulanti. L’istituto di Candiolo in collaborazione con un network internazionale, negli ultimi anni, ha contribuito attivamente alla ricerca: questi anticorpi saranno presto disponibili nella normale pratica clinica


In cosa consiste e in quali casi si ricorre alla terapia CAR-T?

L’immunoterapia cellulare è un altro trattamento ormai consolidato nella terapia dei linfomi a cellule B. Le CAR-T sono linfociti T che vengono prelevati dal paziente, modificati in laboratorio ed equipaggiati con la proteina CAR (recettore chimerico antigenico), una molecola che si aggancia all’antigene CD19 presente sulle cellule del linfoma. I linfociti T così modificati (in grado quindi di attaccare selettivamente e distruggere le cellule linfomatose) vengono reinfusi nel paziente. Questa terapia, essendo associata ad effetti collaterali talvolta anche molto seri, è riservata a pazienti selezionati con linfoma a cellule B in ricaduta, con un'età fino ai 75 anni, senza comorbidità e in buone condizioni generali di salute.

Al riguardo, è infine estremamente importante un'attenta valutazione della risposta della malattia sia precocemente (una volta iniziato il trattamento) sia al termine della cura. Gli esami a cui sottoporsi sono la TAC, la PET e talvolta la biopsia osteomidollare, che sono in grado di determinare la regressione completa o parziale o l'assenza di risposta del linfoma. Queste valutazioni sono fondamentali per una corretta modulazione della terapia che dev'essere modificata prontamente se poco efficace o se associata a effetti collaterali: da qui la necessità che venga condotta in istituti specializzati e da esperti del settore. 


Quali possibilità di cura ci sono in caso di recidiva dopo il compimento dei 75 anni?

Per i pazienti in recidiva sopra i 75 anni terapie intensive quali autotrapianto o terapia con CAR-T non sono possibili. Fino ad alcuni anni fa le opzioni per questi pazienti erano limitate. 
Oggi  contro i linfomi indolenti abbiamo a disposizione molte terapie efficaci di tipo immunologico quali l'associazione di Rituximab con lenalidomide o i nuovi anticorpi bispecifici (molto attivi nei linfomi follicolari con risposte prolungate nel tempo). Vi sono, inoltre, altri farmaci biologici mirati a silenziare proteine chiave dello sviluppo della cellula linfomatosa. 
Contro i linfomi aggressivi si può optare per una chemioterapia alternativa, ma anche in questi casi la nuova immunoterapia (anticorpi bispecifici o anticorpi drug-coniugati) sono sicuramente meno tossici e vantano risultati superiori anche se la durata della risposta è più limitata nel tempo. Sono, inoltre, in corso numerosi studi sperimentali che si propongono di valutare l'associazione dei nuovi anticorpi con altri farmaci biologici o immunomodulanti.


Quali trattamenti sono possibili nei casi in cui non si riesce a sconfiggere il linfoma?

Nonostante i progressi della terapia esiste ancora una percentuale di pazienti che purtroppo non riesce a debellare il linfoma. In questi casi è necessario attivare un percorso di cure palliative per migliorare la qualità di vita residua. 

Non meno importante è l’assistenza psicologica ai pazienti e alle loro famiglie, siano essi giovani o anziani. Questo supporto permette di affrontare il percorso terapeutico con più serenità, consapevolezza e fiducia. 


Qual è la percentuale di sopravvivenza?

La prognosi e la sopravvivenza dei pazienti colpiti da linfoma sono sensibilmente migliorate negli ultimi anni: i pazienti vivi e senza linfoma a più di 5-10 anni dalla diagnosi (che possono essere considerati guariti) sono oltre 90% nel linfoma di Hodgkin e oltre il 60% nei linfomi a cellule B. Questo è frutto della costante ricerca sia di base che clinica condotta da centri specializzati come l’Istituto di Candiolo in continua collaborazione con altri istituti italiani e stranieri all’interno di network dedicati ai linfomi. 

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