Infezione polmonare micobatterica non tubercolare: virus ed è contagiosa?

Infezione polmonare micobatterica non tubercolare: virus ed è contagiosa?

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Che cos'è l'infezione polmonare micobatterica non tubercolare

L’infezione polmonare micobatterica non tubercolare è una malattia respiratoria infettiva rara dovuta all’infezione da micobatteri non tubercolotici (NTM, Non Tuberculous Mycobacteria), anche definita tubercolosi atipica.
Si tratta di una malattia che impatta notevolmente sulla qualità di vita del paziente e rappresenta, nonostante la prevalenza limitata da 1 a 9 casi su 100.000 individui, un costo sociale elevato. Ha un decorso lento, che può rimanere stazionario per periodi più o meno lunghi.
Per la malattia da NTM si utilizza un approccio multidisciplinare che deve coinvolgere microbiologo, pneumologo, infettivologo, farmacista ed epidemiologo.

Rispetto al passato la malattia da NTM è in diffusione più ampia. Questo è legato a diversi fattori:
  • Miglioramento delle tecniche diagnostiche, in particolare l’avvento della TAC e della TAC ad alta risoluzione ha permesso di diagnosticare più casi. Negli ambienti scientifici si sente spesso ripetere che “le malattie da MTN sono figlie della tecnologia”;
  • Diffusione di idromassaggi, maggior abitudine alla doccia rispetto al bagno: i micobatteri si trovano nel suolo e nell’acqua;
  • Aumento del numero dei soggetti immunocompromessi: si tratta di pazienti che hanno acceso a farmaci immunomodulanti e immunosoppressori, come quelli in trattamento per artrite reumatoide, psoriasi e morbo di Crohn; questi medicinali innovativi rappresentano, di fatto, fattori di rischio della malattia.
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I fattori di rischio

Oltre alla terapia con farmaci immunosoppressori o immunomodulanti, esistono altre condizioni che possono costituire un substrato favorevole all’infezione da MTN:
  • Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): è la principale comorbidità della malattia da NTM, non solo perché è una malattia polmonare ma anche perché viene tratta con cortisonici, farmaci dall’azione immunosoppressiva;
  • Insufficienza respiratoria cronica;
  • Fumo da sigaretta;
  • Fibrosi cistica;
  • Bronchiectasie: fino al 60% dei casi di pazienti con malattia da MTN presenta anche bronchiectasie, causate dagli stessi microorganismi;
  • Deficit di alfa-1-antitripsina;
  • Reflusso gastroesofageo.

Le cause

Esistono più di 180 specie di MTN, ma i più frequenti responsabili della malattia sono: Mycobacterium avium, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus.
Con l’acronimo MAC si intende invece un complesso di micobatteri che comprende principalmente il M. avium, il M. intracellulare ed il M. chimaera. Si tratta dei principali micobatteri che possono dare la forma polmonare della malattia anche nei soggetti immunocompetenti ma affetti da bronchiectasie e nei pazienti colpiti da fibrosi cistica.
Alcuni micobatteri non tubercolari sono più virulenti e in grado di causare la malattia con maggiore frequenza statistica. Generalmente, sono proprio questi gli MTN più complicati da gestire.
Trattandosi di germi presenti nell’ambiente, questa è la fonte dell’infezione per l’uomo. Difficilmente, infatti, il germe passa di persona in persona.

Differenze fra MTN e mycobacterium tubercolosis

Nonostante la famiglia sia dal punto di vista tassonomico la medesima, sono numerose e sostanziali le differenze fra i Non Tuberculous Mycobacteria (MTN) e il Mycobacterium tubercolosis (MT) e risiedono in:
  • Modalità di trasmissione: gli NTM comportano un contagio che passa attraverso l’ambiente, mentre il MT viene trasmesso di persona in persona;
  • Patogenicità: gli NTM sono patogeni opportunisti, ossia causano la malattia solo in condizioni particolari, come nelle situazioni di indebolimento delle difese immunitarie; al contrario, il MT è un parassita obbligato, ossia ha un ciclo vitale che dipende totalmente dal suo ospite;
  • Sensibilità ai farmaci: l’isoniazide è sempre attiva sui MT wild type (cioè non sottoposti precedentemente a trattamenti), ma totalmente inefficace sugli MTN; al contrario, la pirazinamide risulta attiva su MT e non attiva sugli NTM. 

La sintomatologia

Quando il micobatterio entra nell’organismo, in circostanze particolari (di carica del microorganismo e di quadro immunitario deteriorato) viene riconosciuto come nemico dai sistemi di difesa dell’organismo. Fagocitato dai macrofagi, scatena la produzione di sostanze pro-infiammatorie, le citochine, in particolare IL-12. A seguito di questi eventi, si verifica l’attivazione dell’immunità cellulo-mediata, ossia della catena di reazioni immunitarie che coinvolgono i linfociti T e portano alla liberazione di interferone gamma.
Target efficaci della terapia sono dunque la produzione delle citochine (farmaci anti infiammatori e inibitori specifici delle citochine pro-infiammatorie) e l’immunità cellulo-mediata.
Il paziente tipico viene descritto nella letteratura scientifica come: donna, di mezza età o anziana, affetta da bronchiectasie, scoliosi, caratterizzata da pectus excavatum (la malformazione toracica congenita più diffusa che comporta l’affossamento dello sterno) o prolasso della mitrale (alterazione della valvola mitrale che provoca anomalie del flusso sanguigno nel cuore), ma senza anomalie polmonari sottostanti. La malattia, in questi casi, viene definita Sindrome di Lady Windermere.
 

I sintomi

La malattia da NTM è subdola, perché compare con sintomi generici e difficilmente riconducibili ad essa:
  • Emottisi: si tratta dell’emissione di sangue con la tosse e si verifica nella malattia da NTM principalmente a causa della presenza di bronchiectasie; in alcuni pazienti l’emottisi può diventare un sintomo persistente;
  • Tosse;
  • Espettorato: la tosse è produttiva, in particolare se sono copresenti le bronchiectasie;
  • Astenia;
  • Perdita di peso: può rappresentare un effetto collaterale delle terapie; se si verifica, è consigliabile consultare un nutrizionista, che può fornire al paziente indicazioni per modificare la dieta in maniera opportuna;
  • Si può sviluppare insufficienza respiratoria;
  • Febbricola;
  • Sudorazione notturna.
 

Forme particolari di malattia da NTM 

MALATTIA POLMONARE DA MAC

La malattia polmonare da MAC si manifesta con tosse, espettorazione, febbricola, astenia, calo ponderale e sudorazione notturna.
Il trattamento viene istituito, per periodi prolungati, con combinazioni di farmaci selezionati fra rifampicina, rifabutina, etambutolo, claritromicina e azitromicina.


LINFADENITE CRONICA CERVICALE

La linfadenite è un’infezione dei linfonodi che può svilupparsi come conseguenza dell’infezione. Nei pazienti di età compresa fra uno e 5 anni, la malattia da NTM può comparire come linfadenite cronica cervicale sottomascellare e sottomandibolare. Questa evenienza patologica è comunemente dovuta a infezione da MAC, causata per lo più da ingestione orale del micro organismo dal terreno.
La diagnosi della malattia viene effettuata tramite biopsia escissionale, ossia l’asportazione completa dei linfonodi infettati, che vengono esaminati.
Il trattamento adeguato è rappresentato unicamente dall’escissione, mentre la terapia farmacologica non è necessaria.


GRANULOMA DELLE PISCINE

Il granuloma delle piscine (noto anche come swimming pool granuloma) è una malattia granulomatosa prolungata ma autolimitata, ossia che procede spontaneamente verso la guarigione. Dopo un periodo di incubazione di circa un mese, provoca la formazione di lesioni nodulari che colpiscono soprattutto gli arti superiori e le ginocchia e che in superficie appaiono eritematose. Queste formazioni si ingrandiscono con la progressione della malattia e acquisiscono colore porpora.
Il microorganismo più frequentemente correlato a questa affezione è il Mycobacterium marinum.
L’acquisizione dell’infezione avviene a causa della permanenza in piscine o laghi contaminati o della manutenzione di acquari.


ULCERA DI BURULI

Causata da infezione da Mycobacterium ulcerans, è una malattia diffusa nelle zone rurali dei Paesi tropicali e subtropicali. Si tratta di una malattia cronica e debilitante conosciuta anche come ulcera carnivora, perché il micobatterio che la causa divora letteralmente la carne fino all’osso. Se non viene istituita tempestivamente una terapia adeguata, porta a gravi menomazioni e disabilità.
L’ulcera di Buruli si manifesta con un gonfiore (nodulo) sottocutaneo, non dolente e circondato da una vasta area di indurimento. Successivamente, causa necrosi estesa della cute e dei tessuti molli degli arti, che portano alla formazione di grandi ulcere, che, una volta guarite, esitano in cicatrici e deformità.
La terapia prevede 8 settimane di terapia con una combinazione di rifampicina, streptomicina, claritromicina o moxifloxacina.


FERITE E INFEZIONI DA CORPI ESTRANEI

Gli MTN possono sopravvivere in piscine, vasche e strutture sanitarie grazie alla formazione di un biofilm, una sorta di scudo protettivo che lo ripara dall’azione dei comuni disinfettanti. Questo network protettivo vanifica le comuni procedure di decontaminazione e richiede l’applicazione di strumenti più complessi e specifici.
I micobatteri non tubercolari rappresentano anche un possibile veicolo di infezioni correlate all’assistenza, procedure cosmetiche e tatuaggi.
Il trattamento prevede una pulizia accurata dell’area infetta e la rimozione del materiale estraneo. Il paziente viene quindi sottoposto a terapia antibiotica. L’Organizzazione Mondiale della Sanità consiglia una combinazione di rifampicina e claritromicina oppure una di rifampicina associata a streptomicina. Le tracce lasciate dall’attacco batterico sulla cute ed i tessuti molli possono rendere necessaria una ricostruzione chirurgica.


MALATTIA DISSEMINATA DA MAC

L’infezione diffusa da Mycobacterium Avium Complex (MAC) rappresenta la forma infettiva più comune nelle persone affette da AIDS o sottoposte a trapianto e dunque in terapia con farmaci immunosoppressivi.
I sintomi sono rappresentati da febbre, anemia, trombocitopenia (diminuzione a valori al di sotto della norma del numero delle piastrine prodotte), dolore addominale e diarrea.
La diagnosi di malattia disseminata viene formulata sulla base dei risultati provenienti da una coltura da campione di sangue o di midollo osseo.
Il trattamento prevede la prescrizione di claritromicina o azitromicina ed etambutolo.
 

La diagnosi

Nei pazienti con pregressa malattia polmonare, che rappresentano una quota consistente della totalità delle persone affette da malattia da MTN, essendo già presenti segni analoghi che ne mascherano la sintomatologia, la diagnosi è più difficile.
I criteri diagnostici devono soddisfare le indicazioni della American Thoracic Society e della Infectious Diseases Society of America.
La diagnosi della malattia da MTN procede con:
  • Anamnesi medica: dal punto di vista clinico, il medico rileva segni e sintomi di una pneumopatia;
  • Ricerca di micobatteri da espettorato posto in coltura e identificazione tramite sequenziamento genico (è la metodica gold standard); non si effettua l’esame microscopico perché servirebbero grandi campioni di espettorato. Perché la diagnosi sia considerata positiva, ci deve essere almeno un campione positivo da lavaggio bronchiale e tre consecutivi da espettorato positivi per lo stesso micobatterio. La presenza del patogeno in un campione non attesta la malattia. Sul campione viene anche eseguito il rilevamento delle resistenze ai farmaci usati per il trattamento (antibiogramma). La risposta dei test è purtroppo solo indicativa, poiché spesso accade che il farmaco sia attivo in vitro e poi non attivo in vivo;
  • TC ad alta risoluzione: è un importante strumento diagnostico, che consente di avere una visione dettagliata dell’entità e della sede della malattia. Permette di rilevare la presenza di infiltrati reticolari o nodulari e di bronchiectasie multifocali;
  • Radiografia: permette solo un’identificazione di base e la rilevazione delle bronchiectasie eventualmente associate;
  • Test di funzionalità respiratoria (spirometria ed altre procedure): misurano la capacità funzionale dei polmoni, permettendo il monitoraggio della malattia. 

I trattamenti

Se instaurare o meno la terapia farmacologica, con quali medicinali e a quale dosaggio rappresentano tutte questioni aperte. Le decisioni che medico e paziente devono prendere sono complesse e richiedono grande collaborazione reciproca. In questo senso, l’empowerment del paziente rappresenta una condizione essenziale perché le sue scelte siano responsabili.
Per il trattamento della malattia da NTM sono state testate almeno 39 combinazioni di farmaci, con un’unica costante: l’incertezza. Le terapie oggi disponibili hanno spesso efficacia limitata e sono soggette a resistenza da parte dei micro organismi. Inoltre, non esistono standard di riferimento per la terapia, che generalmente è molto prolungata (18-24 mesi e più). I rischi del trattamento, inoltre, sono importanti e si aggiungono a quelli prodotti dalle comorbidità in atto.
Dunque, scegliere se trattare o meno il paziente deve essere una decisione ponderata, presa senza alcuna fretta. Non sussiste infatti nessuna indicazione per la diagnosi e la terapia in emergenza.
Il M. avium è il MTN che risponde meglio al trattamento, con il 70% di risposta terapeutica ad un anno, se viene somministrato il macrolide. Per il M. xenopi si arriva massimo al 20%.
Per il trattamento dell’infezione da M. avium si impiegano:
  • Antibiotici: i macrolidi (claritromicina o azitromicina) sono i farmaci cardine;
  • Etambutolo: è il farmaco adiuvante, che destabilizza la membrana batterica e permette al macrolide di agire;
  • Rifampicina: è il terzo farmaco.
Nei casi non responsivi si utilizzano combinazioni di 4-6 farmaci: oltre a claritromicina o azitromicina, si usano rifabutina, ciprofloxacina, clofazimina, amikacina.
Per l’infezione da M. kansasii e M. xenopi si impiegano isoniazide, rifabutina ed etambutolo, con o senza streptomcina o claritromicina.
La malattia da M. abscessus richiede invece la somministrazione di amikacina, cefoxitina o imipenem e un macrolide per via orale.
Tutti gli MTN sono resistenti alla pirazinamide.
La categoria di antibiotici degli aminoglicosidi è quella più utile nelle recidive e nelle forme più gravi.
Gli studi stanno prendendo in considerazione nuove associazioni di farmaci: la più promettente sembra essere quella di vancomicina e claritromicina. La ricerca si sta inoltre concentrando sullo sviluppo di farmaci specifici per gli MTN.
Una risorsa aggiuntiva potrebbe giungere dall’amikacina liposomiale in sospensione inalatoria (ALIS, Amikacin Liposome Inhalation Suspension), almeno per la malattia polmonare da MAC. La speciale formulazione in liposomi permette di portare il farmaco direttamente nell’area colpita dall’infezione.
La chirurgia viene messa in atto se la malattia è localizzata e in pazienti giovani altrimenti sani. Oggi sono disponibili tecniche meno invasive e con periodi di recupero più brevi, come la Video-Assisted Thoracic Surgery.
Per mantenere i polmoni detersi dalle escrezioni, si usano procedure di clearance delle vie aeree. Il fisioterapista della respirazione applica (e insegna al paziente) metodi per eliminare il muco dai polmoni. Si tratta di procedure importanti, che allontanano il micobatterio, riducendone la carica nell’apparato respiratorio.
La corretta idratazione mantiene diluite le secrezioni mucose, agevolandone l’eliminazione, e aiuta l’organismo nell’eliminazione dei metaboliti dei farmaci.
Anche l’esercizio fisico assume un valore nel mantenimento dell’efficienza respiratoria.
 

L'infezione polmonare micobatterica non tubercolare prevenzione

Poiché i micobatteri non tubercolari vivono nell’ambiente (nel terreno e nelle acque), la prevenzione passa attraverso l’adozione di norme comportamentali specifiche:
  • Ventilazione adeguata dei bagni: riduce la presenza di goccioline di vapore acqueo disperse nell’aria, possibile veicolo di contagio;
  • Pulizia periodica dei soffioni della doccia e dei rubinetti di vasche e lavandini: gli MTN sopravvivono perché formano un biofilm che li protegge dall’azione dei comuni disinfettanti. L’accurata rimozione dei depositi permette l’eliminazione del biofilm;
  • Filtri per l’acqua;
  • Temperature elevate: usare lavaggi a temperatura superiore ai 55 gradi, quando possibile;
  • Manutenzione regolare degli umidificatori e degli impianti di climatizzazione;
  • Protezione: utilizzare una mascherina mentre si lavora con il terriccio.
 Immagine infografica che rappresenta una persona che versa dell'acqua

Le criticità nella gestione della malattia

Le criticità nella gestione della malattia da NTM iniziano dal percorso diagnostico, anche a causa della generale disinformazione intorno a queste patologie. Inoltre, gli NTM sono numerosi e ogni anno se ne scoprono di nuovi.
Il trattamento, come ampiamente approfondito sopra, è complesso, non standardizzato e fa riferimento a linee guida vecchie. Sono necessarie ulteriori sperimentazioni cliniche che permettano di valutare efficacia e sicurezza di nuove associazioni di farmaci o di farmaci specifici per gli NTM. Dal punto di vista epidemiologico, inoltre, a causa della sostanziale mancanza di metodiche per l’elaborazione delle stime, la comunità scientifica non può fornire il numero esatto dei casi. Questo aspetto risente anche del fatto che, non trattandosi di un problema di salute pubblica, le malattie da NTM non sono soggette a notifica.
Pur essendo una malattia rara, la malattia da NTM comporta costi elevati.
Sul versante farmacologico, l’aderenza alla terapia (ossia il livello in cui il paziente segue le raccomandazioni del medico riguardanti dosi, tempi e frequenza dell’assunzione del trattamento per l’intera durata della terapia) è scarsa. Da non trascurare anche le percentuali di successo non incoraggianti, anche a causa della diffusione delle resistenze agli antimicrobici.
Un altro aspetto critico consiste nell’effettiva capacità di stabilire, quando un campione ritorna positivo, se si tratti di recidiva della precedente infezione o di un nuovo episodio. Una questione che ha ripercussioni sul percorso terapeutico.
Nel tentativo di allineare gli operatori sanitari sugli aggiornamenti in merito alle malattie da NTM e informare i pazienti, alcune Regioni hanno istituito registri locali. In Lombardia è attivo IRENE, che è anche un osservatorio e un vero e proprio network che raccoglie i dati dei malati e promuove la ricerca e l’educazione.

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