Indice
Domande e Risposte
Introduzione: cos’è la distrofia di Duchenne
La distrofia di Duchenne (o distrofia muscolare di Duchenne)
è la forma più grave di
distrofia muscolare. Si tratta di una malattia a
esordio infantile, che ha
progressione inarrestabile nel tempo e che porta a morte generalmente
entro i 30 anni.
Appartiene alla categoria delle cosiddette
distrofinopatie, malattie genetiche causate da
alterazioni della proteina
distrofina, presente nei
muscoli striati scheletrici e del
cuore. Le distrofie muscolari sono caratterizzate da sintomi comuni dovuti alla progressiva degenerazione del tessuto muscolare e al deficit di forza muscolare e da peculiarità specifiche delle diverse forme.
È relativamente diffusa, con
incidenza pari a 1 bambino su 3.500 di sesso maschile. Le donne non vengono colpite dalla forma clinica della malattia.
Come per altre malattie genetiche, pur non essendo disponibile una cura, negli ultimi anni
l’aspettativa di vita dei pazienti è raddoppiata (arrivando alla terza decade) e la
qualità di vita è migliorata significativamente grazie al ricorso a diversi trattamenti.
La
distrofia muscolare di Becker è una variante della Duchenne, a esordio più tardivo e progressione più lenta.
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Le cause e la genetica della distrofia di Duchenne
La comparsa della malattia è legata all’
ereditarietà e più precisamente alla trasmissione di una
mutazione autosomica recessiva sul
cromosoma X.
Nelle
femmine, i cromosomi X sono 2: pertanto, a fronte anche della presenza di una copia del gene malato, l’altra è sana. La malattia nella
popolazione femminile compare quindi in
forme meno gravi o addirittura
asintomatiche.
Nel
maschio, che ha un solo cromosoma X, la presenza del gene malato produce una sintomatologia molto più severa.
La
trasmissione legata al cromosoma X è responsabile della
familiarità della malattia, della sua ricorrenza in alcuni gruppi familiari.
La mutazione alla base della
distrofia muscolare di Duchenne riguarda il
gene che riporta le istruzioni per la produzione di una
proteina presente nei
muscoli, la
distrofina. Il difetto comporta
sintomi quali la riduzione drastica dell’elasticità dei muscoli, che porta ad un
progressivo indebolimento muscolare.
Come si manifesta: i sintomi ad ogni età
Questa forma di distrofia muscolare compare con sintomi iniziali che fanno il loro esordio nei
bambini intorno ai
3-5 anni e riguardano alcuni gruppi di muscoli.
La debolezza delle strutture interessate
rende difficili molte delle attività consuete per l’età, come
salire le scale, correre, saltare. I bambini utilizzano un modo particolare per alzarsi da terra quando sono in posizione seduta, definito
segno di Gowers.
Talvolta, anche
prima dei 3 anni possono essere osservati sintomi iniziali di
indebolimento muscolare delle gambe, che tuttavia quasi mai vengono attribuiti ad una malattia di questo tipo. Un altro segno a volte presente è il
ritardo nello sviluppo del linguaggio.
La malattia
progredisce negli anni, riducendo la forza dei muscoli delle
gambe e la capacità di
compiere movimenti.
Intorno ai
5-6 anni, il piccolo fa sempre più fatica nei movimenti, cammina andando incontro a frequenti
cadute, causa di
fratture, e per lo più si muove sulla
punta dei piedi.
Intorno ai
10-14 anni diventa del tutto impossibile muoversi in autonomia e diviene necessario l’uso della
sedia a rotelle.
Negli anni a seguire, la
perdita di funzionalità si diffonde anche agli
arti superiori. Viene persa prima dei 20 anni la capacità di
sollevare le braccia e di portarle alla bocca.
Si osservano retrazioni dei muscoli, che provocano un
accorciamento degli arti, e
scoliosi. L’uso di botox per la prevenzione delle retrazioni muscolari
non è indicato.
Fra i sintomi della Duchenne caratteristici,
l’ipertrofia dei polpacci. L’aumento di volume è un segno caratteristico ed
esclusivo dei gruppi muscolari della gamba, che si differenziano da tutti gli altri muscoli del corpo, i quali vanno invece incontro a
ipotrofia (riduzione di volume).
L’indebolimento della
muscolatura respiratoria e del
muscolo cardiaco provoca la comparsa di
complicanze a questi due apparati.
In genere, non vengono coinvolti i muscoli del viso e, in particolare, degli occhi.
I sintomi nelle donne
Di rado le donne portatrici del difetto genetico alla base di questa forma di distrofia muscolare
sono affette da sintomi e, anche quando questi sono presenti, si tratta di
manifestazioni lievi. In questi casi, si parla di
portatrici manifeste. Di solito, compare un
indebolimento asimmetrico fra gli arti.
Le complicanze della distrofia di Duchenne
Rappresentano la
causa più frequente di morte nei pazienti. Riguardano principalmente il
cuore e il
sistema respiratorio, in particolare il
diaframma. I primi segni di compromissione si esprimono con una
ridotta saturazione di ossigeno durante il sonno.
Il
decesso subentra nella maggior parte dei casi entro i 30 anni.
Le complicanze respiratorie
Per tenere sotto controllo l’indebolimento di questi muscoli, vengono eseguiti
esami periodici.
I controlli comprendono:
- Spirometria, che può indicare criticità quando segnala una capacità vitale forzata al di sotto del 60%;
- Pulsossimetria notturna: durante il sonno viene monitorata la saturazione dell’ossigeno nel sangue, alla base della comparsa di mal di testa al risveglio e sonnolenza diurna.
Se i parametri scendono al di sotto dei
livelli critici, si interviene con la
ventilazione non invasiva.
Nei casi più avanzati, si ricorre a
trattamenti chirurgici come
la
tracheostomia per procedere con la ventilazione invasiva.
Le complicanze cardiache
Il problema al cuore che interessa le persone affette da Duchenne è la
cardiomiopatia dilatativa.
La sofferenza del miocardio causa una
dilatazione dell’organo e una ridotta capacità del cuore di contrarsi, che si esprime con una ridotta possibilità di
fare fronte a sforzi. L’esecuzione di attività, che sottopongono a fatica anche minima il cuore, causa l’insorgenza di difficoltà respiratoria, la cosiddetta
dispnea da sforzo.
Per la diagnosi e il monitoraggio della
cardiomiopatia, viene effettuato un
ecocardiogramma periodico, a partire dai 10 anni. Il peggioramento del quadro clinico cardiologico può rendere necessaria l’assunzione di
farmaci per lo
scompenso cardiaco (beta-bloccanti, ACE-inibitori).
Il rischio anestesiologico
I pazienti sono soggetti ad un
rischio anestesiologico superiore a quello della popolazione generale, a causa delle alterazioni respiratorie e cardiache e delle
reazioni anomale ad alcuni
farmaci usati per l’anestesia.
La
Consensus Conference, organizzata dall’associazione di pazienti e genitori
Parent Project Onlus con il supporto di
SIAARTI (Società Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e terapia Intensiva) e
AIM (Associazione Italiana Miologia), ha prodotto linee guida per la gestione delle situazioni critiche.
Altre complicanze
Alcuni bambini affetti da Duchenne possono essere interessati da:
In questi casi, deve essere predisposto un
supporto psicoterapeutico specifico e, quando indicato, prevista la somministrazione di
farmaci.
Il supporto da parte di un esperto può essere importante anche per aiutare il ragazzo con Duchenne nell’affrontare la transizione verso l’età adulta.
Le complicanze da glucocorticoidi
La terapia a lungo termine con
glucocorticoidi determina un impoverimento della
densità ossea. Per prevenire la comparsa di
osteoporosi, deve essere prevista un’integrazione di
vitamina D e
calcio. Se necessario, devono essere prescritti farmaci specifici, per evitare il rischio frattura.
Sempre i cortisonici sono legati ad un
rischio di cataratta precoce, intolleranza al
glucosio, reflusso gastroesofageo,
ipertensione.
Questi medicinali sono anche responsabili della
comparsa di tratti tipici cushingoidi, il cosiddetto volto a forma di luna. Questo aspetto può essere controllato riducendo l’assunzione di
sale e di
zuccheri.
I
trattamenti con glucocorticoidi possono anche determinare
ripercussioni psicologiche e psichiatriche, particolarmente difficili da gestire, soprattutto nella fase della
pubertà. Per questo, gli esperti consigliano di mettere i ragazzi con Duchenne in condizione di
parlare apertamente delle conseguenze della malattia e delle difficoltà incontrate anche a livello di
sviluppo puberale.
La diagnosi
La diagnosi viene effettuata su
base genetica, analizzando le mutazioni presenti nel
gene della distrofina. L’esame viene prescritto sulla base dell’
osservazione dei sintomi. Le manifestazioni prese in considerazione dagli specialisti non si limitano al
sistema locomotore, ma comprendono anche la ricerca di eventuali segni cardiaci e di
ritardi nello sviluppo del
linguaggio.
Nei casi sospetti, il
neurologo può chiedere l’esecuzione di una
biopsia muscolare, esame che permette la ricerca di eventuali anomalie della distrofina. La biopsia non viene realizzata, perché
non necessaria, quando si è già ottenuta
conferma della diagnosi.
Esami come l’
elettromiografia possono mettere in luce le
alterazioni della conduzione del segnale nervoso verso i muscoli. Tuttavia, gli esperti sono concordi nel ritenere che tali procedure
non sono adeguate nell’iter diagnostico della Duchenne.
Particolarmente importanti sono alcuni
esami del sangue, come la
creatinchinasi, un
enzima che viene rilasciato nel sangue quando si verifica un
danno al muscolo. Anche se rilevante, la sola alterazione della creatinchinasi
non può portare alla diagnosi della Duchenne.
Nei pazienti con Duchenne, anche i livelli di
enzimi del fegato, quali AST e ALT, possono essere
più alti del normale.
Ad oggi,
non è disponibile uno screening prenatale per la diagnosi della malattia. Nelle situazioni a rischio, cioè nelle
donne che sanno di essere
portatrici sane della malattia, si può effettuare la
diagnosi prenatale mediante tecniche quali
la villocentesi e l’amniocentesi.
Come si cura la distrofia di Duchenne: tutti i trattamenti oggi disponibili
Attualmente
non è disponibile una cura, ma la
qualità e l’
aspettativa di vita dei pazienti sono molto
aumentate negli ultimi anni. La
sopravvivenza delle persone affette da Duchenne è
raddoppiata nell’ultimo decennio.
I progressi compiti in
campo scientifico hanno permesso di studiare diverse soluzioni. Sono state fatte ricerche sulla
terapia genica e sulla possibilità di utilizzare
cellule staminali per promuovere il recupero muscolare.
Esistono numerose
sperimentazioni cliniche in atto, mirate allo sviluppo di soluzioni efficaci e sicure per il trattamento della malattia. Può essere di interesse, per il paziente o per la sua famiglia, la partecipazione ad una di esse. Per rientrare nella
lista delle persone eleggibili al trial clinico, occorre avere eseguito il
test genetico secondo gli standard accettati dalla comunità scientifica per la diagnosi della Duchenne e essersi
iscritti al registro dei pazienti.
In aggiunta ai trattamenti già impiegati in clinica, sono attualmente attivi numerosi studi sperimentali finalizzati alla valutazione di nuove terapie.
I cortisonici
I
cortisonici sono fra i
farmaci consigliati, anche se non modificano in alcun modo il decorso della malattia.
I loro effetti sono apprezzabili
entro 6 mesi dall’inizio del trattamento e producono in genere un
miglioramento della funzionalità motoria e una
riduzione dell’affaticabilità.
Le molecole più usate sono il
prednisone e il
deflazacort; non è consigliato l’impiego di
oxandrolone.
La
terapia a lungo termine richiede però un continuo
monitoraggio degli effetti collaterali associati a questi medicinali, fra cui:
- L’aumento di appetito;
- Le alterazioni del metabolismo degli zuccheri;
- La fragilità ossea.
Per evitare di incorrere nelle pericolose conseguenze, è importante giocare d’anticipo e seguire scrupolosamente le
indicazioni degli specialisti, in merito all’istituzione della terapia, al dosaggio e alle sue eventuali interruzioni.
La terapia molecolare
Nel
2014 è stata approvata la
terapia con Ataluren (Trans lama), indicata però
solo in alcuni tipi di mutazione (definita nonsenso), presenti nel 10% dei bambini con la malattia. La
mutazione nonsenso è un’alterazione del gene della distrofina, che genera un
falso segnale di stop alla sua sintesi. Il paziente, quindi, produce una
distrofina più corta del normale e, dunque, incapace di compiere le stesse attività della proteina completa.
Il farmaco indica alle strutture addette alla fabbricazione della distrofina come fare per
completare la procedura, ignorando il segnale di arresto.
La
terapia molecolare migliora la sintomatologia dei pazienti, ma
non arresta completamente la progressione della malattia. Inoltre, è indicata solo nei pazienti
ancora in grado di camminare: quando il danno generato dalla Duchenne è ormai esteso, il farmaco non riesce a migliorare la situazione.
Exon skipping
Ad oggi, risulta essere molto promettente
la tecnica dell’exon skipping, che combina terapia
genica e
cellulare. La tecnica consiste nell’istruire le strutture addette alla
fabbricazione della distrofina a ignorare le porzioni alterate di gene, quelle che porterebbero alla sintesi di una proteina malata.
È stato approvato dall’agenzia statunitense del farmaco (FDA) un primo trattamento di questo tipo; gli studi stanno proseguendo per mettere a punto terapie destinate a più casi. In Europa questo trattamento non ha ancora ottenuto approvazione.
Terapia genica
Le ricerche in questo campo si concentrano sulla
sostituzione del gene
malato con un gene
sano.
Dopo alcuni risultati promettenti nei
modelli animali, sono agli inizi gli studi sull’uomo.
I problemi nello sviluppo di una terapia genica sono essenzialmente legati alle grandi dimensioni del gene della proteina mutata, la distrofina, che rendono gli interventi di correzione complessi.
Sostanze steroido-simili
La comunità scientifica sta valutando la possibilità di sviluppare
sostanze simili ai glucocorticoidi, che inibiscano il
processo infiammatorio in atto nel muscolo, senza causare gli effetti collaterali di questi medicinali.
La riabilitazione
Fra i
trattamenti medici, il ruolo principale è quello svolto dalla
riabilitazione, nell’ambito della quale devono essere stabiliti
protocolli personalizzati per ogni paziente.
La
fisioterapia deve avere
cadenza almeno
settimanale e deve essere effettuata sotto la guida di
professionisti specializzati.
Fra gli obiettivi del trattamento, il
mantenimento dell’escursione articolare e la prevenzione delle retrazioni muscolari e dell’atrofia. La capacità di movimento può essere prolungata grazie all’utilizzo di
tutori.
In alcuni casi, può essere necessario il supporto di un
logopedista per facilitare lo sviluppo delle
capacità linguistiche e prevenire possibili penalizzazioni nell’apprendimento scolastico.
Negli adulti, la
consulenza logopedica è finalizzata al trattamento della
disfagia, la difficoltà nell’inghiottire cibi e bevande.
Di pari passo alla fisioterapia, deve essere tenuto sotto controllo il
peso: l’assunzione di glucocorticoidi e l’inattività fisica pongono infatti un
serio rischio di
obesità.
Distrofia di Becker (BMD)
È una
variante della Duchenne, ma
più lieve e con
prognosi migliore.
Ha esordio più tardivo, compare intorno
agli 8 anni, e
progressione più lenta. Solo
un terzo circa dei pazienti perde completamente la capacità di camminare e raramente si manifestano le complicanze respiratorie e cardiache, caratteristiche, invece, della Duchenne.
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RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
Domande e risposte
Quanto si vive con la distrofia muscolare di Duchenne?
La Duchenne è la forma più grave di distrofia muscolare. Per questa malattia non sono stati ancora sviluppati farmaci, anche se nell’ultimo decennio la qualità e l’aspettativa di vita sono significativamente migliorate. I pazienti oggi raggiungono la terza decade di vita.
A quale età si manifesta e come la distrofia muscolare di Duchenne?
I primi sintomi della Duchenne compaiono intorno ai 3-5 anni. I bambini hanno difficoltà a muoversi, camminano per lo più sulle punte dei piedi e tendono a cadere spesso, procurandosi frequenti fratture di gambe e braccia. La progressione continua nelle gambe, rendendo impossibile il movimento autonomo intorno ai 10-14 anni. A questa età i pazienti hanno bisogno della sedia a rotelle per spostarsi. In seguito, la malattia si diffonde anche ai muscoli delle braccia e possono comparire le complicanze cardiache e respiratorie che caratterizzano il decorso. Ad esse sono legate le principali cause di morte.
Come si trasmette?
La Duchenne è una patologia a trasmissione genetica autosomica recessiva legata al cromosoma X. La forma clinica della malattia è pertanto esclusiva della popolazione maschile. Le donne possono andare incontro a forme sintomatiche o molto lievi.
Cosa provoca la Duchenne: quali sono i sintomi?
La malattia è causata da un’anomalia della distrofina, una proteina dei muscoli striati scheletrici e del muscolo cardiaco. L’alterazione provoca l’indebolimento dei muscoli e quindi una progressiva perdita della funzionalità muscolare e della capacità di movimento. Subentrano anche complicanze cardiache e respiratorie, dovute alla compromissione del miocardio e del diaframma.
Cos’è la Duchenne?
La Duchenne è la forma di distrofia muscolare più grave. Si tratta di una distrofinopatia, ovvero una malattia causata da un’anomalia della distrofina, una proteina che entra nella composizione dei muscoli striati scheletrici e del cuore. La presenza di una distrofina alterata provoca un indebolimento muscolare che peggiora nel tempo, causando impossibilità di movimento e difficoltà respiratorie. Altre complicanze sono legate alle possibili compromissioni psichiche, associate alla comparsa di ritardo mentale, difficoltà nel linguaggio, disfagia. Il rischio anestesiologico è aumentato nei pazienti con Duchenne rispetto alla popolazione generale.
