Bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo: cause e si guarisce?

Bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo: cause e si guarisce?

Indice

Che cos'è la bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo

La bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo è una malattia respiratoria rara inclusa fra le malattie rare indicate per trapianto. Si tratta di una malattia polmonare ostruttiva cronica causata da una lesione dei bronchioli, le più piccole vie aeree respiratorie.
Per quanto riguarda l’epidemiologia, la malattia colpisce uomini e donne (con la stessa frequenza) in particolare nella fascia di età fra i 40 ed i 60 anni.


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Bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo: cause

La bronchiolite obliterativa nasce da un’anomala risposta riparativa a uno stimolo microbico (specialmente da virus) o chimico. Fu descritta per la prima volta nel 1985 come entità patologica indipendente.

Le diverse origini che la malattia può avere portano, come via ultima comune, a un processo infiammatorio, che ispessisce le pareti delle piccole vie respiratorie riducendone il calibro. Questo fenomeno causa ostruzione (obliterazione) parziale o completa e conseguente alterazione del flusso di aria.
L’infiammazione evolve verso la cronicità e porta, nel tempo, alla necrosi del tessuto locale. Per arginare il danno, viene deposto tessuto cicatriziale, che rende le vie respiratorie rigide e incompatibili (con incompatibilità di vario grado) con la funzione respiratoria. L’infiammazione può distruggere completamente il bronchiolo, lasciando come esito solo una cicatrice fibrosa. Lo stadio di fibrosi è responsabile della patologia cronica ostruttiva.

Le cause che possono portare all’attivazione dell’infiammazione sono molteplici e, in base a queste, si distinguono tre forme di bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo:
  1. Bronchiolite obliterante secondaria a uno stimolo microbico o chimico: in alcuni casi la malattia può insorgere a valle dell’inalazione di tossine, fumi o gas tossici (soprattutto NO₂, ma anche diacetile, un aroma ottenuto per fermentazione e ampiamente usato in molti prodotti di uso comune) o di alcune infezioni (in questo caso la malattia prende il nome di PIBO, Post Infective Bronchiolitis Obliterans; queste forme, rare nell’adulto, sono generalmente malattie infantili relativamente frequenti in aree specifiche come l’America Latina; il microorganismo più frequentemente correlato è l’adenovirus) o malattie sistemiche (artrite reumatoide, Sindrome di Stevens-Johnson) o dell’esposizione ad alcuni farmaci (L-Triptofano, alcuni chemioterapici antitumorali, sali d’oro, sulfasalazina, amiodarone, amfotericina B, antinfiammatori FANS, statine);
  2. Bronchioliti obliteranti correlate a particolari contesti: queste forme possono insorgere come complicanza dopo un trapianto polmonare o trapianto cuore-polmone, una sorta di rigetto cronico, che in alcuni casi è associato ad infezione da citomegalovirus. La bronchiolite obliterante è la principale causa di fallimento a medio termine del trapianto di polmone. L’analisi delle cellule provenienti da lavaggio bronchiale di pazienti trapiantati mostra la presenza di infiltrati di cellule staminali mesenchimali, che sono le principali responsabili del processo di fibrotizzazione. Le ricerche in proposito sembrano dunque evidenziare come dopo il trapianto di polmone si crei una sorta di substrato facilitatore degli eventi patologici alla base della bronchiolite obliterante. La bronchiolite obliterante è anche associata al trapianto di midollo osseo, come reazione GVHD (Graft Versus Host Disease), attraverso un meccanismo non completamente noto. La malattia acuta da rigetto è un’evenienza molto seria, che rappresenta la reazione delle cellule immuni del donatore contro i tessuti dell'ospite;
  3. Bronchiolite obliterante idiopatica: si tratta di forme isolate, molto rare, ma probabilmente anche sottodiagnosticate.

Le forme in cui può comparire

A seconda dei meccanismi molecolari con cui si origina l’ostruzione delle piccole vie respiratorie, la bronchiolite obliterante viene definita:
  • Bronchiolite obliterante proliferativa: la deposizione di tessuto di granulazione a seguito dell’infiammazione provoca l’occlusione del lume delle piccole vie respiratorie. Quando questo fenomeno si estende agli alveoli, la bronchiolite prende il nome di BOOP (Bronchiolite Obliterante-Polmonite in Organizzazione, ossia bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) o COP (Cryptogenic Organizing Pneumonia);
  • Bronchiolite obliterante costrittiva: si manifesta con fibrosi delle aree che circondano i bronchioli (peribronchiolari), responsabile della costrizione (di vario grado) del calibro delle vie respiratorie. Questa forma è associata ad un’infezione virale (PIBO) da virus respiratorio sinciziale, virus parainfluenzali (microorganismi della famiglia Paramyxoviridae), virus influenzale (famiglia Orthomyxoviridae), adenovirus (famiglia Pneumoviridae), uno dei microorganismi responsabili della polmonite (Mycoplasma pneumoniae), virus del morbillo (anch’esso appartenente alla famiglia Paramyxoviridae), virus della legionella (Legionella pneumophila), batterio responsabile della pertosse (Bordetella pertussis), virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). Una volta penetrato nelle vie aeree, l’agente patogeno si localizza a livello dei bronchioli, scatenando l’infiammazione, che conduce alla necrosi dell'epitelio. La comparsa dell’edema infiammatorio provoca ostruzione delle piccole vie aeree. L’evento iniziale è quasi sempre una bronchiolite acuta, una condizione molto simile ad una polmonite, che si manifesta con grave tachipnea (ossia un aumento della frequenza respiratoria), distress respiratorio (insufficienza respiratoria che può avere diversa origine, ma che in ultima analisi è causata dall’accumulo di liquidi nel polmone, una condizione nota come edema polmonare, e da riduzione dell’ossigenazione del sangue). I casi più gravi, che si verificano soprattutto nei bambini al di sotto dei 3 anni, possono evolvere rapidamente in insufficienza respiratoria acuta, condizione che richiede il ricovero in terapia intensiva. Superato l’episodio acuto, la patologia progredisce con sintomi quali il sibilo respiratorio, la presenza di rumori (i rantoli sono presenti anche negli intervalli liberi da malattia), la tosse cronica, polmoniti croniche e atelectasie (ossia collassi locali del tessuto polmonare). Fra riacutizzazioni e fasi di remissione, la malattia evolve con una riduzione della funzione polmonare.

I sintomi della bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo

I sintomi iniziali sono piuttosto aspecifici e riconducibili ad una polmonite:
  • Tachipnea: aumento della frequenza respiratoria, che passa dai 16 circa atti respiratori al minuto dei soggetti sani a 40-60 atti respiratori al minuto. Generalmente, la tachipnea è accompagnata da aumento della frequenza cardiaca e da una sensazione di affaticamento e mancanza di aria;
  • Dispnea da sforzo: mancanza di aria associata a banali sforzi fisici;
  • Respiro sibilante;
  • Tosse produttiva permanente;
  • Infezioni recidivanti: le infezioni respiratorie ricorrenti producono uno stato di infiammazione cronica bronchiale, che favorisce lo sviluppo di bronchiectasie, dilatazioni bronchiali che progressivamente conducono ad insufficienza respiratoria;
  • Talvolta febbre bassa.
Nella fase più tardiva della patologia, compare ipossiemia, ossia scarsa ossigenazione del sangue. Questo sintomo è dovuto alla riduzione della funzione respiratoria.

Bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo: diagnosi

La diagnosi precoce della bronchiolite obliterativa con difetto polmonare ostruttivo è difficile, perché non esistono segni specifici caratteristici. Inoltre, la malattia, nella sua prima fase, simula una polmonite, sia per quanto riguarda i sintomi che per quanto concernei reperti radiologici. Molto spesso viene addirittura confusa con la polmonite e la diagnosi viene corretta a seguito del fallimento della terapia antibiotica.
La diagnosi deve mettere in evidenza l’infiammazione, gli esiti cicatriziali e i segni che riportano all’obliterazione dei bronchioli. Gli strumenti diagnostici impiegati sono:
  • Spirometria: è l’esame che descrive come funziona l’apparato respiratorio, misura quanta aria possono contenere i polmoni (capacità polmonare) e come questa aria si muove attraverso i nostri bronchi; si usa per valutare l’evoluzione del danno funzionale nelle malattie che producono alterazione della funzione respiratoria. Nel caso della bronchiolite obliterativa evidenzia il difetto ostruttivo della ventilazione, con le caratteristiche alterazioni della curva flusso-volume tipiche delle malattie polmonari ostruttive. Il difetto ostruttivo è non reversibile o solo parzialmente reversibile e quasi del tutto non responder alla broncodilatazione. Solo in qualche circostanza presenta una risposta, peraltro minima, alla somministrazione degli agonisti adrenergici beta-2 (come il salbutamolo). La capacità polmonare totale e la capacità vitale forzata (ossia il volume di aria espirata forzatamente dopo un’inspirazione massimale) sono normali o aumentate, mentre si ha una diminuzione del flusso espiratorio;
  • Ossimetria: è un esame che permette di rilevare la saturazione di ossigeno; è una procedura semplice, non invasiva e indolore che si effettua applicando un apparecchio (ossimetro) al polso del paziente e collegandone un’apposita sonda ad un dito della mano. L’esame rileva i dati della frequenza cardiaca e della saturazione di ossigeno. Parametri che possono risultare al di sotto della norma nei pazienti affetti da bronchiolite obliterativa, specialmente durante le fasi di riacutizzazione o nella malattia in uno stadio avanzato;
  • TAC ad alta risoluzione: pur essendo l’esame di elezione per la diagnosi della bronchiolite obliterante, in pochi casi è risolutiva, poiché non esiste un segno patognomonico caratteristico da individuare. Tuttavia, è possibile osservare il tipico pattern a mosaico, che esprime l’interposizione di regioni di tessuto polmonare normale e regioni di ostruzione che non si svuotano durante l’espirazione. Questo aspetto può essere associato a bronchiectasie e concomitante a segni di air trapping. L’intrappolamento dell’aria nei vari segmenti polmonari è proporzionale al grado di ostruzione delle corrispondenti vie aeree. La TAC mostra immagini cosiddette a vetro smerigliato (ground glass), prodotte dalla ridotta trasparenza del polmone (che corrisponde ad un aumento della densità radiologica, ipertrasparenza), che non risulta tuttavia tanto diminuita da cancellare la trama bronchiolo-vascolare. Le immagini ground glass sono da mettere in relazione anche alla vasocostrizione locale dovuta all’ischemia: la riduzione della saturazione di ossigeno nel sangue del tessuto colpito dalla malattia provoca il restringimento del calibro dei vasi sanguigni
  • Radiografia RX: malgrado la TAC sia l’esame di elezione per la diagnosi della bronchiolite obliterante, la radiografia resta uno strumento utilizzato nella pratica quotidiana. Nei pazienti affetti dalla patologia, l’imaging RX mostra un aspetto aspecifico di intrappolamento dell’aria associato o meno ad ispessimento delle aree che circondano i bronchi (peribronchiale)
  • Biopsia transbronchiale: la biopsia transbronchiale è un esame invasivo e scarsamente risolutivo, che viene effettuato solo quando le altre tecniche diagnostiche non permettono una risposta certa. La biopsia può avere bassa sensibilità, intesa come capacità di identificare correttamente i soggetti affetti dalla malattia rispetto a quelli non affetti. La bassa sensibilità, tuttavia, è attribuibile alla distribuzione non uniforme delle lesioni (se il medico preleva un campione di tessuto sano il test dà risposta negativa) e alla quantità molto scarsa di materiale bioptico generalmente ottenuto. Per aumentare la sensibilità dell’esame, infatti, viene raccomandato il prelievo di un numero di campioni bioptici elevato. La specificità della biopsia (intesa come capacità dell’esame di identificare correttamente i soggetti non affetti dalla malattia) risulta invece piuttosto elevata (75-93%). La biopsia transbronchiale si esegue in ambulatorio, dopo la somministrazione di una lieve sedazione e dell’anestesia locale. Rileva lo stato di infiammazione della parete dei bronchioli (bronchiolite parietale), generalmente senza lesioni alveolari, infiammatorie o fibrose. Contestualmente alla biopsia transbronchiale si può eseguire il lavaggio broncoalveolare (BAL), che permette di analizzare le cellule presenti nel polmone e che generalmente, nella bronchiolite obliterativa presenta un quadro di alveolite linfocitaria, con presenza massiva di linfociti (fino al 45%) e più contenuta di granulociti eosinofili e neutrofili
  • Anamnesi: la pregressa storia di trapianto polmonare o di midollo in un paziente che manifesta i sintomi di polmonite anomala può orientare la diagnosi.

Il trattamento della bronchiolite obliterante con difetto polmonare ostruttivo

Nonostante l’efficacia dei farmaci somministrati per il trattamento della bronchiolite obliterativa sia limitata, l’obiettivo è la stabilizzazione o il miglioramento parziale delle condizioni del paziente. I medicinali impiegati sono:
  • Cortisonici: la somministrazione di prednisone permette di ottenere la riduzione dell’ispessimento bronchiolare e quindi il miglioramento dell’ostruzione. Nel caso della BOOP la terapia con cortisonici è efficace e porta ad una regressione della patologia e alla guarigione nei 2/3 dei casi. L’associazione di cortisonici e azitromicina è indicata in alcuni casi di bronchiolite obliterante post infettiva (PIBO), malattia per la quale non esiste attualmente una terapia risolutiva: l’efficacia dell’azitromicina sembra legata alla sua azione immunomodulatrice, che agisce contrastando l’infiammazione;
  • Immunosoppressori: vengono usati la ciclosporina A e il tacrolimus. L’impiego di questa categoria di farmaci è problematico, perché occorre somministrarne quantità elevate perché possano raggiungere in concentrazione sufficiente le piccole vie aeree. Ma si tratta di molecole con finestra terapeutica molto limitata: questo significa che anche a dosi relativamente basse possono causare tossicità. Per questa ragione si somministra il farmaco per via inalatoria;
  • Trapianto polmonare: si tratta dell’extrema ratio; si effettua quando la malattia evolve verso l’insufficienza respiratoria ostruttiva grave;
  • Inibitori specifici delle citochine proinfiammatorie: prospettiva terapeutica promettente;
  • Vaccinazione: sono raccomandate le vaccinazioni contro lo Streptococcus pneumoniae e l’influenza;
  • Allontanamento del fumo da sigaretta: dopo la diagnosi è raccomandata la sospensione del fumo attivo e l’allontanamento dal fumo passivo
  • Ossigenoterapia: può rendersi necessaria dopo infezioni severe
  • Fisioterapia respiratoria: è prescritta ai pazienti che hanno sviluppato anche bronchiectasie. Si tratta di una serie di procedure fisiche che permettono l’espettorazione delle secrezioni in eccesso.
Immagine che rappresenta una persona che vuole smettere di fumare

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